Nasz przyjacielski superbohater z sąsiedztwa postanawia przyłączyć się do swych najlepszych przyjaciół – Neda, MJ i reszty w ich wyprawie na europejskie wakacje. Jego plan porzucenia kostiumu Spider-Mana na kilka tygodni pali jednak na panewce, gdy decyduje się - wprawdzie z oporami - pomóc Nickowi Fury’emu (Samuel L. Jackson) odkryć sekret tajemniczych ataków żywiołaków. Spider-Man i Mysterio (Jake Gyllenhaal) łączą siły, by powstrzymać spustoszenie ogarniające kontynent. Czeka ich jednak wiele niespodzianek, jako że nic nie jest takim, jakim się wydaje.