Po wydarzeniach, które rozegrały się w filmie Resident Evil: Retrybucja, Alice (Milla Jovovich) jest jedną z nielicznych ocalałych z tego, co miało być ostatnim bastionem ludzkości w walce z Nieumarłymi. Teraz musi wrócić do miejsca, gdzie rozpoczął się koszmar - do laboratorium zwanego Ulem w Raccoon City, w którym korporacja Umbrella gromadzi swe siły do ostatecznego uderzenia w  jedynych ocalałych z apokalipsy.